Barcelona, octubre 2013. Investigadores expertos del Instituto Oncológico Dr Rosell (IOR) participaron como co-autores de resultados presentados en el Congreso Mundial de Cáncer de Pulmón 2013 (World Congress on Lung Cancer - WCLC). Los resultados presentados incluyen análisis de marcadores predictivos y nuevos mecanismos de resistencia a terapias dirigidas, así como resultados preliminares de secuenciación completa de transcriptoma y exoma en colaboración con el US Cancer Therapeutics Innovation Group (CTIG). Estos estudios fueron presentados durante el congreso en calidad de presentaciones orales y posters.The Spanish Lung Cancer Group (SLCG) BRCA1-RAP80 Expression Customization (BREC) randomized phase III trial of customized chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients with wild-type epidermal growth factor receptor (EGFR) (NCT00617656/GECP-BREC)Rafael Rosell et al. Abstract #1157 Oral El Grupo Español especialistas en Cáncer de Pulmón y el Grupo Francés de Cáncer de Pulmón realizaron un estudio prospectivo, aleatorio de fase III en pacientes con Cáncer de Pulmón No Microcítico (CPNM) metastásico para comparar el tratamiento con cisplatino / docetaxel no personalizado con la terapia personalizada de acuerdo a niveles de expresión de mRNA de RAP80 y de BRCA1. El criterio principal de valoración fue la supervivencia libre de progresión (PFS). El estudio fue cerrado en base a los resultados negativos para la PFS en el análisis interino. Los resultados negativos pueden ser debido a la pobre capacidad predictiva de RAP80 y / o por la inclusión de docetaxel sólo como un tratamiento en el grupo experimental. La quimioterapia personalizada debería fomentarse en pacientes con PS 0 que no presentan ninguna mutación oncogénica.
 
 
The concomitant presence of echinoderm microtubule associated protein like 4 – anaplastic lymphoma kinase (EML4-ALK) EML4-ALK fusion gene in EGFR-mutant non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients treated with erlotinib or chemotherapy in the EURTAC trialNiki Karachaliou et al.Abstract #1109 Mini OralLas mutaciones en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) confieren sensibilidad a gefitinib y erlotinib en pacientes con CPNM. El gen de fusión de EML4-ALK se ha identificado recientemente en un subconjunto de CPNM que albergan mutaciones de EGFR. En este estudio se evaluó la frecuencia y el impacto de la presencia concomitante de EML4-ALK y mutaciones de EGFR en pacientes incluidos en el ensayo aleatorio de Fase III EURTAC. Nuestros resultados indican que la transposición de EML4-ALK es concomitante con mutaciones de EGFR en un número considerable de pacientes con CPNM y puede afectar favorablemente resultado.Integrated genomic analysis by whole exome and transcriptome sequencing of tumor samples from EGFR-mutant non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients with acquired resistance to erlotinibTrever Bivona et al. Abstract #1426 Mini Oral Pacientes con CPNM con mutaciones de EGFR responden inicialmente a inhibidores de la tirosina quinasa, pero finalmente, recaen. Estudios moleculares indican que la mutación T790M EGFR y la activación de MET, PI3K, AXL, HER2 y MAPK pueden conducir a la resistencia adquirida a los inhibidores de EGFR. Hasta la fecha, no se ha reportado ninguna investigación genómica global integrada de la resistencia a inhibidores de EGFR. En este estudio hemos llevado a cabo el primer análisis genómico integrado de los pacientes CPNM resistentes a inhibidores de EGFR, y se identificaron nuevas moléculas de resistencia tanto conocidas como potencialmente nuevas. Este estudio demostró la viabilidad y la utilidad del análisis genómico integral en el manejo clínico de NSCLC recibir terapia dirigida. En conjunto, nuestros datos proporcionan una visión sin precedentes de la patogenia molecular de escapar de la inhibición del oncogén EGFR en CPNM. Ahora estamos llevando a cabo un estudio observacional prospectivo en pacientes con CPNM basándonos en estos prometedores datos.Integrated genomic analysis of EGFR-mutant non-small cell lung cancer immediately following erlotinib initiation in patients Petros Giannikopoulos et al. Abstract 1003 Poster Los principales obstáculos que limitan el éxito clínico de la terapia de inhibidores de EGFR en pacientes con CPNM son la heterogeneidad y la variabilidad en la respuesta anti-tumoral inicial al tratamiento. La base molecular subyacente de esta heterogeneidad no se ha explorado en los pacientes inmediatamente después de la iniciación de la terapia. Este estudio es el primer análisis genómico integrado longitudinal informado de pacientes con CPNM con EGFR mutado y tratado con un inhibidor de tirosin quinasa. En este estudio se documentó la viabilidad, la seguridad y la utilidad de esta estrategia para establecer la eficacia inicial del fármaco a nivel molecular antes de cualquier evidencia radiográfica de respuesta (6 días), así como la evidencia de que la resistencia adquirida puede surgir de forma temprana en el curso de la terapia de inihidor de tirosin quinasa. El análisis genómico integrado en otros pacientes CPNM tratados con inibidores tirosin quinasa para mejorar su tratamiento de terápia dirigida está en curso.Impact of EGFR T790M mutations and BIM mRNA expression on progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) in patients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer (NSCLC) treated with erlotinib or chemotherapy in the randomized phase III EURTAC trialRafael Rosell et al. Abstract #1167 Poster Las mutaciones de EGFR confieren sensibilidad a los inhibidores de EGFR tirosina quinasa en pacientes con CPNM, pero las respuestas son transitorias, con un retraso en la progresión de la enfermedad (SLP), pero no hay impacto sobre la supervivencia (SG). Alteraciones genéticas concomitantes podrían explicar estas respuestas clínicas incompletas. Pacientes con CPNM con mutaciones en EGFR y portadores de la mutación de resistencia de EGFR (T790M) tratados con erlotinib presentaron menor SLP que aquellos sin la mutación (12 vs 18 meses). Los niveles bajos de BIM se asociaron con la resistencia a gefitinib en pacientes CPNM con mutaciones en EGFR. La expresión mRNA BIM es un biomarcador de SLP y la SG en pacientes CPNM con mutaciones en EGFR. La mutación de resistencia T790M y la expresión mRNA de BIM pueden ser utilizados para el diseño de estrategias terapéuticas de combinación en lugar de monoterapia con inhibidores de EGFR.ROR1 as a novel therapeutic target for EGFR-mutant non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients with the EGFR T790M mutationNiki Karachaliou et al. Abstract #1395 PosterEl diálogo entre la vía de EGFR y otras vías de señalización crea medios alternativos de proliferación de células tumorales y promueve la resistencia a la terapia con un sólo fármaco erlotinib en CPNM con mutaciones de EGFR. La no expresión de ROR1 inhibió el crecimiento de células NCI-H1975 mutadas en EGFR (L858R y T790M). Se ha demostrado una función pro-supervivencia para la vía de señalización ROR1/MEK/ERK en cooperación con AKT. Hemos evaluado la expresión de ROR1 en 45 pacientes del estudio EURTAC (clinicaltrials.gov NCT00446225), 27 de los cuales albergaban la mutación de resitencia T790M antes del tratamiento, y los resultados se correlacionaron con SLP y SG. La expresión de ROR1 tiene un efecto diferencial sobre resultado del tratamiento con erlotinib y quimioterapia en pacientes con CPNM con mutaciones en EGFR. La alta expresión de ROR1 limita significativamente la SLP en los pacientes tratados con erlotinib con la mutación T790M y por tanto terapias dirigidas contra ROR1 podrían mejorar la eficacia del tratamiento. En contraste, la alta expresión ROR1 confiere una mayor PFS a la quimioterapia en el mismo grupo de pacientes. El papel de la quimioterapia y erlotinib en pacientes con CPNM con mutaciones en EGFR con alta expresión ROR1 merece una mayor investigación.Outcome in pemetrexed/cisplatin-treated non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients according to mRNA expression levels of BRCA1, TS, AEG1 and REV3Bartomeu Massuti et al.Abstract #1170 Poster REV3, la subunidad catalítica de la síntesis translesión (TLS) polimerasa x, puede continuar la replicación de aductos de ADN. La disminución de REV3 sensibiliza a las células A549 de cáncer de pulmón a cisplatino. La expresión de REV3 es parte de una firma genetica que predice la sensibilidad a pemetrexed en 17 líneas celulares de CPNM. BRCA1, TS, AEG1 y RAP80 están implicados en la reparación del daño en el ADN mediante recombinación homóloga. La recombinación homóloga y las vías TLS tienen funciones no redundantes en respuesta a cisplatino. El estudio está basado en la hipótesis de que la expresión baja de mRNA de estos genes - ya sea solo o en combinación - podría conferir un mejor resultado a cisplatino / pemetrexed en pacientes con NSCLC. La baja expresión BRCA1 predice una mayor SLP y supervivencia en pacientes CPNM tratados con pemetrexed / cisplatino. Niveles bajos de TS y AEG1 tienen valor predictivo similar. La combinación de baja expresión de BRCA1 y REV3 confiere una mayor SLP y supervivencia. El análisis de estos genes podría ser útil para la personalización de la quimioterapia / platino de pemetrexed.MED12, a component of the transcriptional MEDIATOR complex, and STAT3 influence outcome to platinum-based chemotherapy in patients (p) with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC)Daniela Morales-Espinosa et al. Abstract #323 Poster MED12 regula negativamente la señalización del receptor de TGF-b. La pérdida de MED12 induce un fenotipo parecido a EMT asociado con resistencia a la quimioterapia. IDO y IL6 activan la vía de señalización JAK2/STAT3, que, junto con señalización  NFkB (RelA),  a menudo está alterado en el cáncer de pulmón. BIM podría influir en la respuesta a la quimioterapia. Hemos examinado estos componentes y las mutaciones del gen KRAS en muestras de tumores de CPNM y correlacionado los resultados con la supervivencia libre de progresión (PFS). No hubo correlación entre los niveles de expresión de genes y las mutaciones de KRAS. En el análisis multivariado, incluyendo los niveles de expresión génica, la histología y el PS, sólo MED12 y STAT3 se asociaron con PFS. Ninguno de los marcadores se asociaron con la supervivencia global. Esta es la primera vez que se ha correlacionado la baja expresión de MED12 con un número significativamente menor PFS en pacientes con CPNM que recibieron quimioterapia a base de platino. MED12 podría ser un nuevo biomarcador de la quimio-resistencia y la inhibición de la vía de señalización de TGF-bR puede restaurar la respuesta a la quimioterapia en pacientes con baja expresión de MED12.Chinese randomized phase II trial of customized chemotherapy based on BRCA1-RAP80 mRNA expression in advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients (p) (ChiCTR-TRC-12001860/BREC-CHINA) Jia Wei et al. Abstract #1883 Poster BRCA1 funciona como un modulador diferencial de la quimiosensibilidad de docetaxel (doc) y cisplatino (cis). RAP80 se une a la ligasa E3 BRCA1-BARD1 en roturas de doble cadena. Un ensayo de fase II de quimioterapia personalizada del Grupo de Cáncer de Pulmón Español (GECP) (NCT00883480) indicó que RAP80 y BRCA1 influyeron de forma conjunta en pacientes con CPNM tratados con quimioterapia cis-o doc. En base a estos hallazgos, el GECP inició un ensayo aleatorio de fase III (NCT00617656/GECP-BREC), y se realizó un estudio paralelo de fase II comparando cis no personalizado / doc con la terapia personalizada en pacientes con CPNM metastásico en China. En el análisis multivariado incluyendo PS, brazo de tratamiento, BRCA1, RAP80, histología y el hábito de fumar, sólo los ex fumadores se asociaron con un mayor riesgo de progresión (HR = 1,906, p = 0,029). La quimioterapia personalizada basada en la expresión de BRCA1/RAP80 no mejora SLP. El valor predictivo del gen BRCA1 sólo parece ser más fuerte que la de BRCA1/RAP80 combinado.