Barcelona, ​​octubre 2013. Investigadors experts de l'Institut Oncològic Dr Rosell (IOR) van participar com co-autors de resultats presentats en el Congrés Mundial de Càncer de Pulmó 2013 (World Congress on Lung Cancer - WCLC). Els resultats presentats inclouen anàlisi de marcadors predictius i nous mecanismes de resistència a teràpies dirigides, així com resultats preliminars de seqüenciació completa de transcriptoma i exoma en col · laboració amb l'US Cancer Therapeutics Innovation Group (CTIG). Aquests estudis van ser presentats durant el congrés en qualitat de presentacions orals i pòsters.



The Spanish Lung Cancer Group (SLCG) BRCA1-RAP80 Expression Customization (BREC) randomized phase III trial of customized chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients with wild-type epidermal growth factor receptor (EGFR) (NCT00617656/GECP-BREC)

Rafael Rosell et al.

Abstract #1157 Oral

El Grup Espanyol de Càncer de Pulmó i el Grup Francès de Càncer de Pulmó van realitzar un estudi prospectiu, aleatori de fase III en pacients amb Càncer de pulmó no microcític (CPNM) metastàtic per comparar el tractament amb cisplatí / docetaxel no personalitzat amb la teràpia personalitzada d'acord a nivells d'expressió de mRNA de RAP80 i de BRCA1. El criteri principal de valoració va ser la supervivència lliure de progressió (PFS). L'estudi va ser tancat en base als resultats negatius per a la PFS en l'anàlisi interí. Els resultats negatius poden ser causa de la pobra capacitat predictiva de RAP80 i / o per la inclusió de docetaxel només com un tractament en el grup experimental. La quimioteràpia personalitzada hauria de fomentar en pacients amb PS 0 que no presenten cap mutació oncogènica.

 

The concomitant presence of echinoderm microtubule associated protein like 4 – anaplastic lymphoma kinase (EML4-ALK) EML4-ALK fusion gene in EGFR-mutant non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients treated with erlotinib or chemotherapy in the EURTAC trial

Niki Karachaliou et al.

Abstract #1109 Mini Oral

Les mutacions en el receptor del factor de creixement epidèrmic (EGFR) confereixen sensibilitat a gefitinib i erlotinib en pacients amb CPNM. El gen de fusió de EML4-ALK s'ha identificat recentment en un subconjunt de CPNM que alberguen mutacions d'EGFR. En aquest estudi es va avaluar la freqüència i l'impacte de la presència concomitant d'EML4-ALK i mutacions d'EGFR en pacients inclosos en l'assaig aleatori de Fase III EURTAC. Els nostres resultats indiquen que la transposició de EML4-ALK és concomitant amb mutacions d'EGFR en un nombre considerable de pacients amb CPNM i pot afectar favorablement resultat.



Integrated genomic analysis by whole exome and transcriptome sequencing of tumor samples from EGFR-mutant non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients with acquired resistance to erlotinib

Trever Bivona et al.

Abstract #1426 Mini Oral

Pacients amb CPNM amb mutacions d'EGFR responen inicialment a inhibidors de la tirosina quinasa, però finalment, recauen. Estudis moleculars indiquen que la mutació T790M EGFR i l'activació de MET, PI3K, AXL, HER2 i MAPK poden conduir a la resistència adquirida als inhibidors de EGFR. Fins a la data, no s'ha reportat cap investigació genòmica global integrada de la resistència a inhibidors d'EGFR. En aquest estudi hem dut a terme la primera anàlisi genòmic integrat dels pacients CPNM resistents a inhibidors d'EGFR, i es van identificar noves molècules de resistència tant conegudes com potencialment noves. Aquest estudi va demostrar la viabilitat i la utilitat de l'anàlisi genòmica integral en el maneig clínic de NSCLC rebre teràpia dirigida. En conjunt, les nostres dades proporcionen una visió sense precedents de la patogènia molecular d'escapar de la inhibició de l'oncogèn EGFR en CPNM. Ara estem duent a terme un estudi observacional prospectiu en pacients amb CPNM basant-nos en aquests prometedors dades.



Integrated genomic analysis of EGFR-mutant non-small cell lung cancer immediately following erlotinib initiation in patients

Petros Giannikopoulos et al.

Abstract 1003 Poster

Els principals obstacles que limiten l'èxit clínic de la teràpia d'inhibidors d'EGFR en pacients amb CPNM són l'heterogeneïtat i la variabilitat en la resposta anti - tumoral inicial al tractament. La base molecular subjacent d'aquesta heterogeneïtat no s'ha explorat en els pacients immediatament després de la iniciació de la teràpia . Aquest estudi és la primera anàlisi genòmica integrat longitudinal informat de pacients amb CPNM amb EGFR mutat i tractat amb un inhibidor de tirosin quinasa. En aquest estudi es va documentar la viabilitat, la seguretat i la utilitat d'aquesta estratègia per establir l'eficàcia inicial del fàrmac a nivell molecular abans de qualsevol evidència radiogràfica de resposta (6 dies), així com l'evidència que la resistència adquirida pot sorgir de forma primerenca en el curs de la teràpia de inihidor de tirosin quinasa. L'anàlisi genòmica integrat en altres pacients CPNM tractats amb inibidores tirosin quinasa per millorar el seu tractament de teràpia dirigida està en curs.



Impact of EGFR T790M mutations and BIM mRNA expression on progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) in patients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer (NSCLC) treated with erlotinib or chemotherapy in the randomized phase III EURTAC trial

Rafael Rosell et al.

Abstract #1167 Poster

Les mutacions d'EGFR confereixen sensibilitat als inhibidors de EGFR tirosina quinasa en pacients amb CPNM, però les respostes són transitòries, amb un retard en la progressió de la malaltia (SLP), però no hi ha impacte sobre la supervivència (SG). Alteracions genètiques concomitants podrien explicar aquestes respostes clíniques incompletes. Pacients amb CPNM amb mutacions en EGFR i portadors de la mutació de resistència d'EGFR (T790M) tractats amb erlotinib presentar menor SLP que aquells sense la mutació (12 vs 18 mesos). Els nivells baixos de BIM es van associar amb la resistència a gefitinib en pacients CPNM amb mutacions en EGFR. L'expressió mRNA BIM és un biomarcador de SLP i la SG en pacients CPNM amb mutacions en EGFR. La mutació de resistència T790M i l'expressió mRNA de BIM poden ser utilitzats per al disseny d'estratègies terapèutiques de combinació en lloc de monoteràpia amb inhibidors d'EGFR.

 

ROR1 as a novel therapeutic target for EGFR-mutant non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients with the EGFR T790M mutation

Niki Karachaliou et al.

Abstract #1395 PosterEl diàleg entre la via d'EGFR i altres vies de senyalització crea mitjans alternatius de proliferació de cèl · lules tumorals i promou la resistència a la teràpia amb un sol fàrmac erlotinib en CPNM amb mutacions d'EGFR . La no expressió de ROR1 inhibir el creixement de cèl · lules NCI - H1975 mutades en EGFR (L858R i T790M). S'ha demostrat una funció pro - supervivència per la via de senyalització ROR1/MEK/ERK en cooperació amb AKT . Hem avaluat l'expressió de ROR1 en 45 pacients de l'estudi EURTAC (clinicaltrials.gov NCT00446225), 27 dels quals albergaven la mutació de resistència T790M abans del tractament , i els resultats es van correlacionar amb SLP i SG . L'expressió d' ROR1 té un efecte diferencial sobre resultat del tractament amb erlotinib i quimioteràpia en pacients amb CPNM amb mutacions en EGFR. L'alta expressió de ROR1 limita significativament la SLP en els pacients tractats amb erlotinib amb la mutació T790M i per tant teràpies dirigides contra ROR1 podrien millorar l'eficàcia del tractament . En contrast, l'alta expressió ROR1 confereix una major PFS a la quimioteràpia en el mateix grup de pacients. El paper de la quimioteràpia i erlotinib en pacients amb CPNM amb mutacions en EGFR amb alta expressió ROR1 mereix una major investigació.



Outcome in pemetrexed/cisplatin-treated non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients according to mRNA expression levels of BRCA1, TS, AEG1 and REV3

Bartomeu Massuti et al.

Abstract #1170 Poster

REV3 , la subunitat catalítica de la síntesi translesión (TLS) polimerasa x, pot continuar la replicació d'adductes d'ADN. La disminució de REV3 sensibilitza les cèl · lules A549 de càncer de pulmó a cisplatí. L'expressió de REV3 és part d'una firma genètica que prediu la sensibilitat a pemetrexed en 17 línies cel · lulars de CPNM. BRCA1, TS, AEG1 i RAP80 estan implicats en la reparació del dany en l'ADN mitjançant recombinació homòloga. La recombinació homòloga i les vies TLS tenen funcions no redundants en resposta a cisplatí. L'estudi està basat en la hipòtesi que l'expressió baixa de mRNA d'aquests gens - ja sigui sol o en combinació - podria donar un millor resultat a cisplatí / pemetrexed en pacients amb NSCLC. La baixa expressió BRCA1 prediu una major SLP i supervivència en pacients CPNM tractats amb pemetrexed / cisplatí. Nivells baixos de TS i AEG1 tenen valor predictiu similar. La combinació de baixa expressió de BRCA1 i REV3 confereix una major SLP i supervivència. L'anàlisi d'aquests gens podria ser útil per a la personalització de la quimioteràpia / platí de pemetrexed.



MED12, a component of the transcriptional MEDIATOR complex, and STAT3 influence outcome to platinum-based chemotherapy in patients (p) with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC)

Daniela Morales-Espinosa et al.

Abstract #323 Poster

MED12 regula negativament la senyalització del receptor de TGF-b. La pèrdua de MED12 indueix un fenotip semblant a EMT associat amb resistència a la quimioteràpia. ANAT i IL6 activen la via de senyalització JAK2/STAT3, que, juntament amb senyalització NFkB (Relacions), sovint està alterat en el càncer de pulmó. BIM podria influir en la resposta a la quimioteràpia. Hem examinat aquests components i les mutacions del gen KRAS en mostres de tumors de CPNM i correlacionat els resultats amb la supervivència lliure de progressió ( PFS ) . No hi va haver correlació entre els nivells d'expressió de gens i les mutacions de KRAS. En l'anàlisi multivariada , incloent els nivells d'expressió gènica , la histologia i el PS, només MED12 i STAT3 es van associar amb PFS. Cap dels marcadors es van associar amb la supervivència global. Aquesta és la primera vegada que s'ha correlacionat la baixa expressió d' MED12 amb un nombre significativament menor PFS en pacients amb CPNM que van rebre quimioteràpia a base de platí. MED12 podria ser un nou biomarcador de la quimio -resistència i la inhibició de la via de senyalització de TGF-bR pot restaurar la resposta a la quimioteràpia en pacients amb baixa expressió de MED12.



Chinese randomized phase II trial of customized chemotherapy based on BRCA1-RAP80 mRNA expression in advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients (p) (ChiCTR-TRC-12001860/BREC-CHINA)

Jia Wei et al.

Abstract #1883 Poster

BRCA1 funciona com un modulador diferencial del quimiosensibilitat de docetaxel (doc) i cisplatí (cis). RAP80 s'uneix a la ligasa E3 BRCA1 - BARD1 en trencaments de doble cadena. Un assaig de fase II de quimioteràpia personalitzada del Grup de Càncer de Pulmó Espanyol (GECP) (NCT00883480) va indicar que RAP80 i BRCA1 influir de manera conjunta en pacients amb CPNM tractats amb quimioteràpia cis - o doc. En base a aquests troballes, el GECP va iniciar un assaig aleatori de fase III (NCT00617656/GECP-BREC), i es va realitzar un estudi paral · lel de fase II comparant cis no personalitzat / doc amb la teràpia personalitzada en pacients amb CPNM metastàtic a la Xina . En l'anàlisi multivariada incloent PS , braç de tractament, BRCA1, RAP80, histologia i l'hàbit de fumar, només els exfumadors es van associar amb un major risc de progressió (HR = 1,906 , p = 0,029). La quimioteràpia personalitzada basada en l'expressió de BRCA1/RAP80 no millora SLP. El valor predictiu del gen BRCA1 només sembla ser més forta que la de BRCA1/RAP80 combinat.